Klein P, Oloko M, Roth F, Montel V, Malerba A, Jarmin S, Gidaro T, Popplewell L, Perie S, Lacau St Guily J, de la Grange P, Antoniou MN, Dickson G, Butler-Browne G, Bastide B, Mouly V, Trollet C. Nuclear poly(A)-binding protein aggregates misplace a pre-mRNA outside of SC35 speckle causing its abnormal splicing. Nucleic Acids Res. 2016 Dec 15;44(22):10929-10945.
Résumé : Une courte expansion anormale de polyalanine dans la protéine nucléaire 1 (PABPN1) protéine de liaison de polyadénylate provoque une dystrophie musculaire oculopharyngée (OPMD). Les protéines PABPN1 mutées s’accumulent sous forme d’agrégats intranucléaires insolubles dans les muscles des patients OPMD. Les mécanismes moléculaires qui déclenchent des défauts pathologiques dans l’OPMD et le rôle des agrégats restent à déterminer. En utilisant le tableau d’exon, pour la première fois nous avons identifié plusieurs défauts d’épissage dans l’OPMD. En particulier, nous avons démontré un défaut dans la régulation d’épissage des exons 16 et 17 de la Troponine T3 (TNNT3. Ce défaut d’épissage est directement lié au facteur d’épissage SC35 (SRSF2) et à la présence d’agrégats nucléaires. Les agrégats de la PABPN1 sont capables de piéger le pré-ARNm TNNT3, conduisant à une altération d’épissage médié par SC35. Il en résulte une diminution de la sensibilité au calcium des fibres musculaires, ce qui pourrait jouer un rôle dans la pathologie musculaire. Nous rapportons donc un nouveau mécanisme de déréglementation d’épissage alternatif qui peut jouer un rôle dans diverses autres maladies avec des inclusions nucléaires ou des foyers contenant une protéine de liaison à l’ARN.